2018 간세포암종 진료 가이드라인 [전신치료]

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전신치료(systemictherapy)는 혈류를 통해 신체 전반과 목표 세포에 도달하는 물질을 사용하는 치료 방법을 통칭하는 용어입니다. 암종의 성장, 전이 등에 관여하는 세포내 신호전달체계를 표적으로 하는 물질을 사용하는 방법을 분자표적치료(molecularly targeted therapy, MTT)라고 통칭하며, 암종과 싸우는 내재적 면역체계를 돕고 암 치료를 하는 방법을 항암면역치료(immunotherapy)라고 합니다. 간세포 암종의 전신치료 약물로는 기존에 사용되었던 세포독성 화학요법제(cytotoxicchemotherapy), 최근에 개발된 분자표적치료제 및 면역치료제 모두에 나쁘지 않은 면역관문억제제(immunecheck pointinhibitor)가 있다.

소라페니프(sorafenib)는 vascular endothelial growth factor receptor 2(VEGFR-2)와 platelet-derived growth factor receptor(PDGFR)Raf-하나, c-kit등의 수용체를 표적으로 하는 경구용 multi-tyrosine kinase inhibitor로 진행된 간 세포 암 환자에서 가장 아내 sound 2007년 생존율의 증가가 검증된 분자 표적 치료제(molecularly targeted agent, MTA)임. 서양의 다기관 3상 무작위 대조 조사를 통해서 간 문맥 침범이 있고 본인 생각 외, 전이가 있는 진행성 간 세포 암에서 소라페니프에서 치료를 받은 환자들의 중앙 생존 기간은 하나 0.7개월로 보존적 치료만 받은 대조군 환자들의 7.9개월보다 유의로 길었다(hazard ratio[HR]0.69;95%confidence interval[CI], 0.55-0.87, P=0.0006). 소라페니프은 종양 진행까지 때때로(time-to-progression, TTP)도 연장시키고 소라페니프과 대조군의 TTP는 각각 5.5개월과 2.8개월이었다. 우리 봉잉라 환자를 포함한 아시아 태평양의 토지의 진행성 간 세포 암 환자들을 대상으로 한 3상 무작위 대조 조사에서도 소라페니프 치료를 받은 환자들의 중앙 생존 기간은 6.5개월로 보존적 치료군의 4.2개월보다 유의로 길었다(HR 0.68,95%CI, 0.50-0.93, P=0.0개). 그 후 진행성 간 세포 암 환자를 대상으로 전 세계에서 열린 다른 다섯 종류의 분자 표적 치료제 3상 무작위 대조 조사와 한가지 2상은 대조 조사에서 소라페니프 치료군은 공통적으로 중앙 생존 기간 한 0개월 전후(범위, 8.4하나 2.3개월)을 보며 말한다. 두 3상의 조사 전체 Child-Pugh클래스 A의 양호한 간 기능과 ECOG수행 능력 2이하의 양호한 전신 상태를 가진 환자를 대상으로 했다. 다른 실제 임상 기반 조사에서는 Child-Pugh 클래스 B의 간 기능을 가진 환자라도 Child-Pugh 클래스 A의 환자와 동일한 효과와 안전성이 보고되었으며, 본인 복수 유무 본인 Child-Pugh 점수에 따라 예후가 달랐다. 최근 발표된 39개국 3,37하나인 소라페니프토우요쟈에 대한 대규모 관찰 조사에서 전체적인 이상 반응 이본 약물 관련 이상 반응은 Child-Pugh의 등급에 따른 차이가 없었다. 그렇게 본인의 중대한 이상 반응(serious adverse events)는 Child-Pugh A등급에 비해서 B등급에서 더 많이 생성하고 동 1 한 Child-Pugh클래스 B에서도 Child-Pugh의 점수가 7점(B7)의 경우에 비해서 8점 또는 9점(B8-9)의 경우 더 많이 생성했다. 중앙 생존 기간도 Child-Pugh클래스 A(하나 3.6개월), B7(6.2개월), B8(4.8개월), B9(3.7개월)순으로 차이를 보이고 있다. 그래서 간 기능이 저하한 환자들에서 특히 Child-Pugh클래스 B7의 경우에는 소라페니프을 신중히 고려하 잇겟우 본인 앞으로 통제된 조사 결과가 더 필요하다.소라페닙이 임상에 도입되었고 그 후 소라페닙도 다른 표적 치료제와 TACE와의 병행치료가 중간병기 혹은 진행병기인 간세포 암종 환자의 생존율을 증가시킬 수 있다는 예측에서 여러 임상시도가 있어 본인 전체가 실패했다. 최근 국내 진행성 간 세포 암 환자를 대상으로 소라페니프 치료와 재래식 TACE을 동시에 시행한 병행 치료군과 소라페니프 혼자 치료군 간의 다기관 무작위 대조군 조사에서 병행 치료군은 중앙 생존 기간 한 2.8개월에서 소라페니프 혼자 치료군 하나 0.8개월보다 길옷우 본인의 통계적 유의성이 없고 임상의 시도 하나의 목표는 실패했다(HR 0.9하나;95%CI 0.69-하나.2개;P=0.290).그렇게 본인 2차 목표인 무징헹 생존 기간(progression-다만 survival, PFS)와 TTP, 종양의 반응 등은 병행 치료군이 우수, 사후의 검정(post-hoc)의 분석에서 두번 이상 정기 TACE을 시행할 수 있는 환자들이 병행 치료군이 중앙 생존 기간 한 8.6개월에 혼자 치료군보다 유의한 생존 기간의 연장이 있었다(HR 0.58;95%CI, 0.40-0.82;P=0.006).소라페닙의 가장 일반적인 부작용은 수족증후군(hand foot skin reaction, HFSR)과 설사로 이 밖에도 피로감, 피부발진, 고혈압, 성대부종(목소리변성), 식욕감퇴, 체중감소, 변비, 탈모 등의 부작용이 생길 수 있다. 손발 증후군은 소라페니프 복용 3개월이 지봉잉 면 더 이상 악화되지 않는 경향이 있게 치료 초기에 환자 교육과 관리를 통해서 투약이 중단되지 않도록 하는 것이 중요하다. 최근 수족증후군, 고혈압 등의 부작용이 오히려 소라페닙 효과를 예측할 수 있는 대리지표일 가능성이 나타나 부작용 관리가 더욱 중요하다. Urea 함유 크림을 사용하여 손발이 건조해지지 않도록 하고 두꺼운 각질(calluses)을 제거하고 쿠션이 좋은 편안한 신발을 신도록 한다. 뜨거운 물을 사용하는 것을 피하는 것이 좋고 필요할 때는 진통제를 먹는 것도 도움이 된다.소라페니프의 치료에도 암의 진행한 환자에 대한 2차 치료제로 레고라페니프, 니볼루마프, 카ー보쟈은티니픈다고 무실마프 등이 임상 시험에 성공했으며 이에 대한 자세한 내용은 두차 치료로 기술했다.

렌 파티니프(lenvatinib)는 VEGFR-하나/2/3, fibroblast growth factor receptor(FGFR)하나/2/3/4, PDGFRα, RET, c-kit등을 표적으로 삼는 경구용 분자 표적 치료제입니다. 최근 발표된 비욜도우은성 3상 무작위 대조 연구에서 종양이 모드 간 50%미만을 차지하고, 담도 침범이 없어 주간 문맥을 침범하지 않았다(Vp, 하나-3)진행성 간 세포 암 환자에서 소라페니프에 뒤지지 않는 생존 기간을 보이고(HR 0.92,95%CI 0.79-하나.06)522소라페니프 이후 하나 0년 만에 간 세포 암의 하나, 전신 치료제로 성공했다. 중앙 생존 기간은 렌 파티니프 치료를 받은 환자들은 하나 3.6개월(95%CI한 2)하나 하나 4.9), 소라페니프 치료를 받은 환자들은 하나 2.3개월(95%CI한 0.4하나 3.9)였다. 한편 2차 평가 변수인 PFS는 렝파티니프궁이 7.4개월에서 소라 페니프궁의 3.7개월보다 유의하도록 긴(HR 0.66,95%CI0.57-0.77, p<0.0000개). 또 다른 2차 평가 변수인 TTP도 렝파티니프궁이 8.9개월에서 소라 페니프궁의 3.7개월보다 유의하도록 긴(HR 0.63,95%CI 0.53-0.73, p<0.000개). 종양 평가에서는 RECIST v하나.하나에 독립적으로 분석한 객관적인 반응률(objective response rate, ORR)의 경우 렝파티니프궁이 하나 8.8%(완전 반응<하나%부분 반응 하나 8%)에서 소라 페니프궁의 6.5%(완전 반응<하나%부분 반응 6%)보다 유의한(OR 3.34,95%CI 2. 하나 7-5)하나 4, p<0.000개).한편, 중대한 유해 사례(serious adverse event, SAE)는 렝파티니프궁이 43%로 소라 페니프궁의 30%에 비해서 유의하도록 많았다(OR 2.34,95%CI하나.80-3.04, p<0.000개)522. 손발 증후군은 렝파티니프궁이 27%로 소라 페니프궁의 54%에 비해서 죠크옷우 자신, 고혈압은 렝파티니프궁이 42%로 소라 페니프궁의 30%보다 많았다. 이외의 일반적인 치료 관련 유해 사례는 설사(39%)식욕의 감소(34%), 체중 감소(3개%), 피로(30%), 단백뇨(25%), 갑상선 기능 저하(하나 6%)등이 있었다.한편 Child-Pugh클래스 B에서 렌 파티니프의 치료에 대한 연구 결과는 아직 없다, 렌 파티니프의 치료에도 간 세포 암의 진행한 환자에 대한 2차 치료제는 현재까지 입증된 적이 없다.

니볼루마프(nivolumab)은 면역 관문 억제제로서 programmed cell death receptor·하나(PD·하나)을 억제하는 정맥 주사용 재조합 사람 IgG4단 클론 항체이다 최근 발표된 진행성 간 세포 암에서의 니볼루마프 치료 효과에 대한 무데쵸 하나/2상입니다 상시홈(checkmate 040)의 결과로 모드적인 객관적인 반응률 20퍼.센트(완전반응하나포.센트,부분반응하나8퍼.센트), 중앙 반응 지속 기간(duration of response, DOR)이 9.9개월이었다. 이들 환자 중 이전에 소라페닙 사용력이 없는 환자만을 분석했을 때, RECIST v 하나.하나로 분석한 객관적인 반응률이 20퍼.세인트(완전 반응 하나.3퍼.세인트 부분 반응 하나 8.8퍼센트)과 비슷했다. 이들 중앙 생존 기간은 28.6개월로 길어 한차 치료제로서의 효과도 기대하고 볼 수 있다. 현재 진행성 간 세포 암의 하나, 치료제로 니볼루마프과 소라페니프의 효과를 비교하는 3상 다기관 무작위 대조군 연구(CheckMate-459, ClinicalTrials.gov등록 번호:NCT025276509)이 진행되고 있으므로 그 결과가 주목된다.[권고 사항]1.Child-Pugh클래스 A의 간 기능과 ECOG 0-하나의 양호한 전신 상태를 가진 간 세포 암 환자에서 국소 임파절, 폐 등의 간 외, 전이가 있을 경우 강효루그와은 침범이 있는 경우, 또는 다른 치료법에 반응하지 않고 암이 진행하는 경우 소라페니프 치료를 합니다(A하나. 소라페닙 치료 대상 환자에게 cTACE와의 병행치료는 일방적으로는 권장되지 않는다(B 하나).2.Child-Pugh클래스 A의 간 기능과 ECOG 0-하나의 양호한 전신 상태를 가지고 종양의 면적이 모드 간 50카피.세인트 미만의 간 세포 암 환자에서 국소 임파절, 폐 등의 간 외, 전이가 있는 경우, Vp3다음 간 문맥 침범이 있는 경우, 또는 다른 치료법에 반응하지 않고 암이 진행하는 경우, 렌스 파티니프 치료를 합니다(A2).3.Child-Pugh클래스 B7, 간 기능과 ECOG 0-하나의 양호한 전신 상태를 지닌 한가지 항 종양 조건의 간 세포 암 환자에서 소라페니프 치료를 시행할 수(C하나.

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